1859年5月，石达开分兵两路杀进湖南，进攻宝庆（今湖南邵阳）。湘军当时正在计划进攻安徽安庆，闻讯立即全军南返，救援根本重地。而一向用兵如神的石达开，终于遇上他一生的苦主：骆秉章。
骆秉章时任湖南巡抚，他是个儒生出身的文官，对太平军充满了刻骨的仇恨，他指挥部队拼死抵抗。太平军见攻城不下，湘军主力又接连到达，无奈只好撤围而去，转道进入广西老家。
石达开前此在浙江江西福建等地，虽然也是流动作战，但基本是没打过什么败仗，都是根据形势作出转战的决策，这是第一次作战失利而撤兵，对石达开部下的军心士气是一次不小的打击。
同时，由于远离天京和苏皖一带的根据地，石达开部下十数万人渐成孤军，没有补给来源，也没有稳固的基地用来休整，大军越打越疲。而石达开手下第一谋士张遂谋，却很不明智地劝说石达开更改了太平天国的官制，公然与天京政权闹成了状态。
石达开部下很多太平军老战士痛心于行为，纷纷离开石达开，重新返回天京，这说明太平军内部还是有一定团结力在的。但石达开既然已经走上此路，就决不再想返回天京。他进入广西后，拒绝了手下人招兵后回天京的建议，一度心灰意冷，想要归隐山林。
树欲静而风不止，石达开是清政府的眼中钉肉中刺，官府在广西悬赏缉拿石达开，让他无处藏身。无奈之下，他只好再度整军经武，带着残存的数万人，转战于广西、贵州、云南等地，数度率兵北上，企图渡长江进入四川。
1863年2月下旬，他派出部将赖裕新北上开路，自率4万人为后继。赖裕新向石达开报告了开路顺利的情况，不久便被当地少数民族兵击败身亡。石达开不知就里，4月份率兵北渡金沙江，此时四川挡在他面前的，只剩下一条大渡河。
石达开率兵一路急驰奔向紫打地，准备强渡大渡河。紫打地是个军事上的绝地，前面是天险大渡河，后面是马鞍山，左边是松林小河，右边是鹿子河和老鸦漩河，绝不能久停。
石达开到紫打地的时候，大渡河还未涨水，清军只有土司王应元一部尾随而来，兵力不多，虽然占了地利的优势，但并不能对太平军构成太大威胁。石达开就没有立即组织部队渡河。
正巧，石达开的第十四小妾刘氏生了个儿子，石达开非常高兴，下令全军就地休整三天，庆祝自己儿子的降生。这是一个非常致命的错误。
清军王应元紧急征调的彝、汉增援兵勇，也都开到松林河的西岸，与太平军对峙下来。大渡河北岸的清军也利用这三天时间加固了防守，使太平军渡河的难度大大提高。
更糟心的是，大渡河因为上游冰雪融化，水流大涨，跟着连松林小河的水位也急速上涨，太平军不管是前进，还是绕行，都成了不可能的任务。
石达开意识到了危险，立即组织兵力强渡，结果因为水流太大，太平军将士用竹筏根本无法达到对岸，因为清军对岸火枪的轰击，还牺牲了不少人。石达开前进不成，便向进攻松林河，结果由于王应元援兵大致，加上河流阻隔，同样无法突围。
太平军原本在后路马鞍山留兵驻守，以保护粮道，结果也被彝兵杀散，太平军遂陷入绝地，上天无路入地无门。
时已升任四川总督的骆秉章继续调拨兵马，源源不断地向紫打地开进，石达开纵有天大的能耐，也再不能跳出包围圈了。
但石达开又岂是轻言放弃之人，北面大渡河、西面松林河、南面马鞍山虽都被清军守住，但东面鹿儿河和老鸦漩河还有路可行，只是此路两侧是高山绝壁，山下又是湍急的河流，行进极难。石达开毅然率军东行突围。
太平军经过苦战，损失了一半人马，好歹渡过了鹿儿河，因为山路实在过于险峻，前方老鸦漩河又滩险流急，无法继续行进，结果被川兵杨应刚部包围。
杨应刚想生俘石达开，立下不世之功，便遣人向石达开说，已经得到上面的命令，允许石达开投降。
石达开走投无路，心生一计，想学当年李自成被困车厢峡时诈降。他答应了杨应刚的条件，将部下兵马遣散四千多人，只剩二千多不动，也不向清军缴械。杨应刚将石达开骗到他营中，当即将其绑缚，送往成都。太平军残部二千多人全部被杀害。
石达开到成都后知道大势已去，面对骆秉章的审讯，他大义凛然毫不屈服，最后受凌迟之刑而死。
石达开是太平军中被俘杀的最高级别的将领，他的出走和战败，是太平军历史最令人痛惜的一段历史。以其才智和能力，如果留在苏皖一带，率领李秀成、陈玉成等后起之秀，与清军继续角逐，胜败可能尚在两说。然而他终于因为自己一时之气，又无法摆脱旧式农民起义者的固有局限性，终于一手给自己制造出一出悲剧。